【合成】连续流动化学在有机反应中的应用
连续流动化学在有机反应中的应用
摘要：连续流动化学是利用了化学微通道流的特点，将传统的多步有机反应***起来的集成反应。在过去几年里通过使用绿色化学、化学设计和分离技术，连续流化学取得了重大突破，优化了传统的釜式反应。流动化学利用其连续性，将复杂的有机反应集成起来，减少了有机反应的时间成本并提高了反应效率，本文主要讨论了连续流在有机反应领域发展成功的关键技术和存在的挑战。
关键字：连续流，有机合成，流动化学
Abstract:Continuousflowchemistryisanintegratedreactionthatutilizesthecharacteristicsofchemicalmicrochannelflowtobringtogethertraditionalmulti-steporganicreactions.Significantbreakthroughsincontinuousflowchemistryh***ebeenmadeoverthepastfewyearsthroughtheuseofgreenchemistry,chemicaldesignandseparationtechniquestooptimizetraditionalkettlereactions.Thispaperfocusesonthekeytechnologiesandchallengesforthesuccessfuldevelopmentofcontinuousflowinorganicreactions,usingitscontinuitytointegratecomplexorganicreactions,reducingthetimecostoforganicreactionsandincreasingtheirefficiency.
Keywords:continuousflow,organicsynthesis,flowchemistry
前言
连续流动化学自20世纪90年代提出，经过化学家和工程师几十年的不懈努力，从实验室的小试和中试实验发展到目前的工业化生产。连续流化学技术已从小众的学术应用研究发展成了一种公认的化工生产技术，作为一项颠覆性的创新技术，它为化工行业的转型升级，提升本质安全和创新能力，实现绿色发展提供了有效的技术手段，有望开启精细化工品生产的高效、安全、环保和智能化的新时代[1]。
自有机化学成立以来，合成功能分子一直是该学科的中心任务，并形成了精细化工的基础，如制药、农用化学品、染料等，有机合成在各个领域取得了成功[2]。但在这个对***和环境要求越来越高的时代，有机合成化学仍然面临多重重大挑战，主要是在提高产品的质量和生产效率的同时，必须减少能源消耗、人力、风险和环境影响[3-4]。
为了实现这些目标，需要寻找创新型、实用型的方法和技术。在化学家和工程师的不懈努力下，连续流化学成为革命性的现代技术[5]。小型通道反应器能够显著增加质量和传热过程，从而确保反应的高效率和可控性。与传统的批处理模式相比，连续工作模式可显著减少人工作业和人为干预[6]。
PART1
连续流动化学的特点
流动化学的主要优点是它允许反应以高选择性、高重现性和较少的能源消耗/碳足迹安全地进行。这些特点使这种新兴的有机合成技术成为绿色和可持续化学合成的理想选择，让化学家有时间进行工作规划和设计，连续流动过程对实现更可持续的化学合成的贡献是显著的。与传统釜式反应相比，连续流多步合成化学将建立一个完整的合成系统，除了技术上的复杂性，在连接多步反应堆内部系统中前面反应的积累效应在后续反应必须做到很好地控制，创新的化学方法和在线分离技术的设计和优化是连续流多步合成成功的关键。
PART2
连续流动化学在有机化学中的应用
对于天然产物或某些复杂药物等复杂分子的多步合成，从批量合成模式到连续合成模式的转变显然具有很高的挑战性。传统的批处理方法是逐步将起始原料转化为所需产品[7]。在传统的釜式反应中，每次的化学反应是分步进行的，通过多次对反应物进行混合，继而对产物进行分离和纯化，去除所有可能干扰后续转化的杂质成分。传统的釜式反应每个步骤都是独立的，增加了工艺的复杂性，这种模式间距且漫长，非常耗时耗力，大大降低了生产中的实用性。
1涉及危险中间体的连续流动合成
许多的化学反应涉及有毒、易燃、易爆或有臭味的有害或危险化学物质。为了使化学生产过程更环保、更安全，化学家们一直在不断地开发替代试剂和方法，以新的和安全的化学品取代许多臭名昭著的危险化学品。但是，另一种可能更实际的方法是***用多步骤连续的方式进行合成，在原地产生危险化学品，并立即在流动系统中消耗。例如，涉及潜在爆炸性中间体的多步合成引起了特别的兴趣，并已成功地应用到连续流方法中。有机叠氮化合物是制备功能分子中用途广泛的试剂或中间体。有机叠氮化合物的一个突出用途是以一种高效和有选择性的方式连接两个分子片段，然而，处理有机叠氮化物应该格外小心，因为它们往往会爆炸。因此，最好的方法是不分离地连续制备和使用叠氮化合物。2017年，Watts课题组[8]用盐酸与叠氮化钠反应，在不分离的情况下生成叠氮苯甲酰，然后加入液液分离模块进行Curtius重排，得到异氰酸苯酯。然后将化合物与亲核试剂如甲醇或羧酸结合，从而生成氨基甲酸酯或酰胺。如果不加入液液分离模块，水作为亲核试剂会与异氰酸苯酯反应生成苯胺。有趣的是，当使用长链醇-如丁醇、己醇和辛醇-时，不使用液-液分离器就可以以更高的收率获得产品。与传统反应需要200分钟相比，流化反应只需不到8分钟就可实现92%的转化率，而无需处理危险的叠氮化物。重氮甲烷常被用作有效的甲基化试剂，但它也具有剧毒和潜在的爆炸性。
2017年，Lehman课题组[9]提出了一种简单的连续流合成重氮甲烷的方法。作为起始点，n-甲基脲与亚硝酸钠水溶液在室温下反应5min，生成不稳定的致癌n-甲基-n-亚硝基脲-MNU-，作为重氮甲烷的前体。然后用液液分离器收集MNU溶液，得率在80%以上。然后，在0℃下引入氢氧化钾水溶液，与MNU反应30s，再经过液液分离器，得到重氮甲烷溶液。随后，在20℃，停留时间小于20s的条件下，将芳基羧酸引入混合物中，生成芳基羧酸。在这三步合成结束时，可以安全有效地在线合成重氮甲烷，并进一步用于实现羧酸的有效甲基化，收率达96~99%。
2固定化催化剂多步连续流动合成
为了实现新的转化，提高反应效率和原子经济性，科学家们致力于开发催化剂，这是许多反应的关键成分。为了便于催化剂回收和产品分离，固定化催化剂的合成是工业上的一种重要方法，它不仅适用于批处理模式，而且适用于流动模式。一般来说，固定化方法及其应用可以根据催化剂的类型进行分类。
固定化酶催化的多步连续流合成因其普遍的高效率和专一性而受到广泛的推崇。近年来，固定化酶基催化剂在流动化学中的应用得到了发展。例如，2017年，Tamborini课题组[10]报道了一种环境友好的流动工艺合成[-S--1-[-S--3-巯基-2-甲基丙烯基]吡咯烷-2-羧酸，一种常见的抗过敏药物在固定化的乙酰杆菌MIM2000生物催化剂的存在下，使用非均相生物催化的区域和立体选择性氧化廉价和容易获得的2-甲基-1,3-丙二醇，通过捕获和释放策略在线分离形成的中间体，他们进行了三个连续的流动步骤-氯化/酰胺偶联/亲核取代-以50%的收率快速分离。
2018年，Souza课题组[11]报道了化学-酶法连续流动合成重要中间体-R--碳酸丙烯的方法。通过7个步骤，他们的方法将广泛使用的、可持续的、廉价的甘油转化为所需的产品，总收率为20%，对映体选择性极佳。
2019年，Lui课题组[12]将负载型离子液相-SILLPs-与商用负载型南极洲念珠菌脂肪酶B型-CAL-B-在流动条件下进行合成和动力学拆分氰酸酐，作者开发了一种多催化单流程级联工艺，克服了批处理过程中的催化剂失活/不相容问题，同时避免了使用传统合成中发现的危险化学品-如HCN-。
PART3
连续流动化学的优势及面对的挑战
基于以上连续流在有机合成方面的研究成果，这种方法与传统的分步合成处理模式有以下优点。第一，避免了危险或活性较高的中间体暴露于人工操作中，极大地减少安全问题与中间体失活所造成的后续产率低的问题。第二，在连续流动的模式下，从原料转化为最终产品所需要的时间大大缩短。第三，连续流集成设备具有高效性、连续性、自动化的特点，证明了连续流在复杂的有机合成实验中的可行性，代表着有机合成化工向着智能化的方向又迈进了一大步。
连续流合成在普遍和现实世界中的应用仍然面临重大挑战，为了应对未来发展的绿色和高效，连续流动多步合成需要应对以下问题。
（1）创新的合成方法和策略仍然是主导因素，针对特定目标的合成，序列越短，步骤越少，可以直接简化系统设计。
（2）优化反应本身是至关重要的，不仅适用于一般的可持续性，而且适用于连续多步骤合成的连接性或兼容性，任何不必要的添加剂或副产品都可能使系统设计复杂化。
（3）催化剂的固定和回收方法很重要。
（4）需要更适应微通道流动条件的方法，例如，用可溶性试剂代替不溶性试剂。
（5）对于一般应用来说，净化中间体和改变溶剂的创新技术是必要的。
上述问题可被视为化学和工程的主要问题，但最终的解决方案应该来自于合成化学、人工智能、工程、电气多方面的有效合作。在多领域合作的共同努力下，在不久的未来连续流集成合成设备将代替目前常规实验室和工厂的分步合成设备。
参考文献
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[3]何盛宝,王红秋.新形势下我国化工行业发展的几点思考[J].石油科技论坛,2020,39-2-:13-20.
[4]何盛宝.新形势下我国化工行业的创新与发展[J].化工进展,2021,40-1-:1-5.
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[6]Blanco-AniaD,RutjesF.Continuous-FlowChemistryinChemicalEducation[J].JournalofFlowChemistry,2017:157-158.
[7]李成涛,刘涛,张小红,等.连续流动化学的优势及应用[J].中南药学,2019,17-8-:1196-1203.
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[9]Lehmann,H.Ascalableandsafecontinuousflowprocedureforin-linegenerationofdiazomethaneanditsprecursorMNU[J].GreenChemistry,2017,19-6-:1449-1453.
[10]V.DeVitis,F.Dall’Oglio,A.Pinto,C.DeMicheli,F.Molinari,P.Conti,D.Romano,L.Tamborini.ChemoenzymaticSynthesisinFlowReactors:ARapidandConvenientPreparationofCaptopril[J].ChemistryOpen2017,6:668-673.
[11]SuvegesNS,RodriguezAA,DiederichsCC,etal.Continuous-FlowSynthesisof-R--PropyleneCarbonate:AnImportantIntermediateintheSynthesisofTenofovir[J].Europeanjournaloforganicchemistry,2018:2931-2938.
[12]PerisE,RaúlPorcar,MaríaIsabelBurguete,etal.SupportedIonicLiquid‐LikePhases-SILLPs-asImmobilisedCatalystsfortheMultistepandMulticatalyticContinuousFlowSynthesisofChiralCyanohydrins[J].ChemCatChem,2019,11-7-:1955-1962.
来源：微井科技
流动合成仪原理
连续流动反应技术。流动合成仪是一种用于合成有机化合物的实验设备，其原理基于化学反应中的连续流动反应技术。具体来说，流动合成仪通过将不同的反应物以微量的流动方式输入反应器中，实现反应物的混合和反应，从而合成目标化合物。流动合成仪的主要组成部分包括反应器、泵、控制系统等，其中反应器是流动合成仪的核心部件，其结构和设计可以根据不同的反应类型和反应条件进行调整和优化。
有机合成的方法有哪些？
一、有机合成的过程
[思考与交流]阅读第三自然段，回答：
1、什么是有机合成？2、有机合成的任务有那些？3、用示意图表示出有机合成过程。
【板书】1、有机合成定义；有机合成是利用简单、易得的原料，通过有机反应，生成具有特定结构和功能的有机化合物。
2、有机合成的任务；包括目标化合物分子骨架构建和官能团的转化。
3、有机合成过程。
【投影】有机合成过程示意图：
【讲】有机合成的过程是利用简单的试剂作为基础原料，通过有机反应链上官能团或一段碳链，得到一个中间体；在此基础上利用中间体上的官能团，加上***原料，进行第二步反应，合成第二个中间体，经过多步反应，按照目标化合物的要求，合成具有一定碳原子数目、一定结构的目标化合物。
【板书】4、有机合成的思路：就是通过有机反应构建目标分子的骨架，并引入或转化所需的官能团。
【思考与交流】官能团的引入方法
1、在碳链上引入C=C的三种方法：(1) (2) (3) 。
2、在碳链上引入卤素原子的三种方法：(1) (2) (3) 。
3、在碳链上引入羟基的四种方法：(1) (2) (3) (4) 。
【投影】学生汇报，评价，总结：
官能团的引入
引入-OH
烯烃与水加成,醛/酮加氢,卤代烃水解,酯的水解
引入-X
烃与X2取代,不饱和烃与HX或X2加成,醇与HX取代
引入C=C
某些醇和卤代烃的消去,炔烃加氢
引入-CHO
某些醇氧化,烯氧化,炔水化,糖类水解
引入-COOH
醛氧化,苯的同系物被强氧化剂氧化,羧酸盐酸化,酯酸性水解
引入-COO-
酯化反应
【讲】除了官能团的引入，也可通过反应消除官能团，主要包括以下方法：通过有机物加成可消除不饱和键；通过消去、氧化或酯化可消除羧基；通过消去或取代可消除卤原子。
【板书】5、有机合成的关键—碳骨架的构建。
【问】如何增长碳链？
【讲】有机合成题中碳链的增长，一般会以信息的形式给出，常见的增长的方式有如下：
【投影】(1)加成反应：
(2)卤代烃+NaCN： CH3CH2Br+NaCN
【问】如何缩短碳链？
1、脱羧反应。如：RCOONa+NaOH RH+Na2CO3
2、氧化反应，包括燃烧，烯、炔的部分氧化，丁烷的直接氧化成乙酸，苯的同系物氧化成苯甲酸等。如：
3、水解反应。主要包括酯的水解，蛋白质的水解和多糖的水解。如：
【板书】二、逆合成分析法
1、合成设计思路：
【讲】有机合成的解题思路是：首先要正确判断需合成的有机物的类别，它含有哪种官能团，与哪些知识信息有关；其次是根据现在的原料、信息和有关反应规律，尽可能合理地把目标化合物分成若干片段，或寻找官能团的引入、转换、保护方法，或设法将各片段拼凑衍变，尽快找出合成目标化合物的关键；最后将正向推导和逆向推导得出的若干个合成路线加以综合比较，选择出最佳的合成方案。
【投影】有机合成的设计思路
【板书】2、有机合成路线的设计
【讲】有机合成的方法包括正向合成分析法和逆向合成分析法。
【讲】正向合成分析法是从已知的原料入手，找出合成所需要的真接或间接的中间体，逐步推向合成的目标有机物，而逆向合成分析法是在设计复杂化合物的合成路线时常用的方法。它是将目标化合物倒退一步寻找上一步反应的中间体，该中间体同***原料反应可以得到目标化合物，而这个中间体，又可以由上一步的中间体得到，依次类推，最后确定最适宜的基础原料和最终的合成路线。
【投影】逆合成分析示意图：
【讲解】逆推法合成有机物思路
【探究】用绿色化学的角度出发，有机合成的设计有哪些注意事项？
【讲】不使用有毒原料；不产生有毒副产物；产率尽可能高等
【板书】 3、解题思路:
(1) 剖析要合成的物质(目标分子),选择原料,路线(正向,逆向思维.结合题给信息)
(2) 合理的合成路线由什么基本反应完全,目标分子骨架
(3) 目标分子中官能团引入
【投影】
【点击试题】阅读课本，以 （草酸二乙酯）为例，说明逆推法在有机合成中的应用。
(1)分析草酸二乙酯，官能团有 ；
(2)反推，酯是由酸和醇合成的，则反应物为 和 ；
(3)反推，酸是由醇氧化成醛再氧化酸来的，则可推出醇为
(4)反推，此醇A与乙醇的不同之处在于 。此醇羟基的引入可用B ；
(5)反推，乙醇的引入可用 ，或 ；
(6)由乙烯可用 制得B。
【投影】分析思路：
【投影】书写上述6步的化学反应方程式：
【点击试题】用乙炔和适当的无机试剂为原料，合成 。
资料1
资料2
【讲】从原料到产品在结构上产生两种变化：①从碳链化合物变为芳环化合物；②官能团从“—C≡C—”变为“—Br”。由顺推法可知：由乙炔聚合可得苯环，如果由苯直接溴代，只能得到溴苯，要想直接得到均三溴苯很难。我们只能***取间接溴代的方法，即只有将苯先变为苯酚或苯胺，再溴代方可；而三溴苯酚中的“—OH”难以除去。而根据资料2可知， 中的“—NH2”
可通过转化为重氮盐，再进行放氮反应除去。答案：
【投影】
在化学当中，有机合成是怎么样的，有机合成路线设计的一般程序是什么？
在化学当中，有机合成是从较简单的化合物或单质经化学反应合成有机物的过程。有时也包括从复杂原料降解为较简单化合物的过程。
合成路线的设计方法，一般有两种方法："两头凑法"(类***析法)“直推法”和“逆推法”?
1．?正推法：从确定的某种原料分子开始，逐步经过碳链的连接和官能团的安装来完成。首先要比较 原料分子和目标化合物分子在?结构上的异同，包括?官能团和 碳骨架两个方面的异同；然后，设计由?原料分子转向目标化合物?的合成路线。其思维程序为“原料→中间产物→产品”
2． 逆推法：***取从产物逆推 ，设计合理的合成路线的方法。在逆推过程中，需要逆向寻找能顺利合成目标化合物的中间有机化合物，直至选出合适的起始原料。?其思维程序为“产品→中间产物→原料”。
"逆推法"一般程序是：
（1）首先确定所要合成的有机物属于何类型，以及题中所给定的条件与所要合成的有机物之间的关系。
（2）以题中要求的最终产物为起点，考虑这一有机物如何从另一有机物甲经过一步反应而制得。如果甲不是所给的已知原料，再进一步考虑甲又是如何从另一有机物乙经一步反应而制得，一直推导到题目中所给定的原料为终点，同时结合题中给定的信息。
（3）在合成某一产物时，可能会产生多种不同的方法和途径，应当在兼顾原料省、产率高的前提下选择最合理、最简单的方法和途径。
类***析法：其思维程序为“比较题目所给知识原型→找出原料与合成物质的 内在联系→确定中间产物→产品”。
望***纳~！ 谢谢！
有机化学在日常生活中的应用及发展
有机化学在日常生活中的应用及发展如下:
日常生活中化学应用一：加碘食盐的使用：
碘是人体必需的营养元素，长期缺碘可导致碘缺乏症，食用加碘食盐是消除碘缺乏症的最简便、经济、有效的方法。
加碘食盐中含有氯化钠和碘酸钾，人体中需要的碘就是碘酸钾提供的，而碘酸钾受热、光照时不稳定易分解，从而影响人体对碘的摄入，所以炒菜时要注意：加盐应等快出锅时，且勿长时间炖炒。
日常生活中化学应用二：豆腐不可与菠菜一起煮：
草酸钙是人体内不能吸收的沉淀物。菠菜、洋葱、竹笋中含有丰富的草酸、草酸钠，豆腐中含有较多的钙盐，如硫酸钙等成分。上述物质可以发生复分解反应，生成草酸钙沉淀等物质。
从医学的观点看：菠菜、洋葱、竹笋等不要和豆腐同时混合食用，会生成草酸钙的沉淀，是产生结石的诱因；从营养学的观点看，混合食用会破坏他们的营养成分。
日常生活中化学应用三：水果为什么可以解酒：
因为，水果里含有机酸，例如，苹果里含有苹果酸，柑橘里含有柠檬酸，葡萄里含有酒石酸等，而酒里的主要成分是乙醇，有机酸能与乙醇相互作用而形成酯类物质从而达到解酒的目的。
同样道理，食醋也能解酒是因为食醋里含有3-5%的乙酸，乙酸能跟乙醇发生酯化反应生成乙酸乙酯。
